2月16日，国际期刊《Nature Communications》在线刊发了化学与化工学院钟芳锐教授和廖荣臻教授的最新合作研究成果“Accessing ladder-shape azetidine-fused indoline pentacycles through intermolecular regiodivergent aza-Paternò-Büchi reactions”。该论文发展了一种N-磺酰亚胺与吲哚或其他杂环化合物的分子间能量转移[2+2]光环加成反应，该能量转移催化反应具有条件温和、底物范围广、产率高、区域选择可控发散、非对映选择性专一等特点，为具有张力构象的氮杂环丁烷并吲哚啉三维分子结构的合成提供了一条简单高效的合成策略，并且通过机理实验和DFT计算对光催化反应机理进行了详细研究。

氮杂环丁烷（吖丁啶）是有机合成中一类重要的饱和四元含氮杂环化合物，它不仅是有机合成中的重要原料、中间体、催化剂，也是氨基酸、生物碱、药物活性分子的重要结构单元。然而由于缺乏有效的合成方法，在目前的药物开发中，具有刚性构象、三维几何结构的氮杂环丁烷小分子具有较大的研究潜力，然而实现此类分子由Sp²杂化的砌块到Sp³杂化的三维分子产物的简洁合成仍颇具挑战，限制了此类三维复杂分子在生物活性分子的合成中的应用。

图1. 论文的研究构思

为了解决这一问题，基于课题组已有的研究基础，我们课题组在此提出一种可见光促进的分子间能量转移去芳构化策略，使用噻吨酮作为三线态光敏剂催化分子间氮杂-[2+2]光环加成反应（aza-Paternò-Büchi反应）。该反应可以将平面砌块快速地组装成具备连续季碳中心、不同的头对头/头对尾区域选择性以及绝对的exo立体选择性的梯形多环氮杂环丁烷并吲哚啉。该反应体系针对吲哚类天然产物分子（色胺、色醇、褪黑素等）也适用，反应可以放大至克级实验，并且体现出较高的产率和非金属绿色可持续性。

图2. 能量转移催化[2+2]环加成构建吖丁啶的反应机理

为了进一步催化机理，作者开展了紫外吸收实验、循环伏安和Stern-Volmer猝灭实验，证明了亚胺底物和吲哚类底物均可猝灭光敏剂的激发态，但前者占主导地位。DFT机理研究揭示了区域和立体选择性的来源，N原子上的自旋密度较高，键形成的位置与自旋密度的位置有关，造成不同路径中的中间体存在显著的能量差异，使得本反应中C-N键优先成键，这显著区别于传统aza-Paternò-Büchi反应中的C-C键优先成键。参考DrugBank数据库的结构数据，该反应的产物呈现出显著的三维立体性，其中许多产物的3D评分位于数据库中的前0.5%，此研究有效地丰富了具有高分子复杂性和未知拓扑化学空间结构的三维分子的合成工具箱。

图3. 产物的三维分数评价

钟芳锐教授和廖荣臻教授为本文的共同通讯作者，化学与化工学院2019级博士研究生黄建建和化学与化工学院2019级硕士研究生周太平为论文的共同第一作者，华中科技大学为唯一通讯单位。该项工作得到了国家重点研发计划（2021YFF1200203，2018YFA0903500）、深圳市科技创新委员会（JCYJ20220530160805011），华中科技大学交叉研究计划（2023JCYJ001）等项目的资助。

文章链接：https://doi.org/10.1038/s41467-024-45687-0