近日，华中科技大学化学与化工学院唐从辉课题组和廖荣臻课题组的最新合作研究成果“Cobalt-Catalyzed Acceptorless Dehydrogenation of Primary Amines to Nitriles”在国际顶级期刊《美国化学会志》（J. Am. Chem. Soc.）上刊发。
腈类化合物是天然产物、药物和许多生物活性分子中的重要结构单元，发展高效构建腈类化合物的合成方法具有重要研究价值。而从一级胺直接脱两分子氢制备腈无疑是最具有原子经济性，简洁性和可持续性的合成方法，但是目前该反应受限于氧化脱氢体系和贵金属催化的无受体脱氢体系，相较之下，更具可持续性的廉价金属催化的无受体脱氢体系尚未实现。唐从辉课题组致力于廉价金属催化的均相、多相（单原子、纳米）催化体系开发（近期代表性工作：J. Am. Chem. Soc. 2024, 146, 10.1021/jacs.4c00493; J. Am. Chem. Soc. 2024, 146, 2769-2778; J. Am. Chem. Soc. 2023, 145, 4142-4149; Angew. Chem. Int. Ed. 2024, 63, e202314708; Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202314364; Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202303433）。在此，作者使用钴催化剂与N,N‒双齿配体，成功实现了一级胺在没有氧化剂和氢受体的情况下直接双脱氢生成腈(图1)，该反应具有无需氧化剂、可持续性好、原子经济性高等特点，为合成结构多样的腈类化合物提供了一种新的方法。
图1. 钴催化一级胺双脱氢生成腈
作者首先对反应的条件进行了筛选，实验发现使用[Cp*Co(tBuPPH)I]+I−作为催化剂，t–BuOK为碱，甲苯为溶剂，在110 °C下反应24 h，一级胺脱氢的最佳效率可达89%（图2）。对照实验表明，催化剂和碱对反应效率有直接影响。而且，该反应具有良好的一级胺底物普适性，具有多种不同电性取代基的苯甲胺，杂环甲胺等都可以在该体系中兼容，以中等至良较好的收率得到对应的腈类化合物。此外，该体系对二级胺底物也具有良好的脱氢效果，获得对应的亚胺产物。
图2 对照实验和胺的底物范围
作者通过控制实验、气体收集实验、动力学实验对反应机制进行了仔细的实验研究。控制实验（图3. A）表明一级胺的脱氢需要金属和配体的协同作用，碱是钴催化剂的活化剂，脱掉一分子HI的催化剂是催化活性物种。作者还设计了氢气收集装置（图3. B），几乎和理论产量等量的收集到了产生的氢气。在动力学实验中，作者为了保证实验数据的准确性，将反应时间控制在较短的时间内。首先，反应速率和底物浓度的关系研究表明，在一定的浓度范围内，反应速率和底物浓度呈正相关，底物浓度过高时，反应速率不再受浓度影响。反应级数研究表明，底物和催化剂的反应级数为一级，而碱的反应级数为零级。哈密特实验展示了该催化体系具有明显的给电子效应。动力学同位素实验则说明C–H的脱去是反应速率限制步骤。
图3. 反应机理研究
为揭示上述钴催化一级胺无受体脱氢生成腈的反应机理，作者以PhCH2NH2脱氢作为模型反应，进行了DFT计算研究，并基于计算和实验所得机理信息建立了如图4所示的催化循环。反应始于PhCH2NH2氮原子与钴中心配位的中间体Int1。在第一分子脱氢反应中，Int1首先发生配位异构使PhCH2NH2亚甲基的氢原子靠近钴中心，形成agostic 中间体Int2，随后经过“外球式”过渡态TS1将PhCH2NH2上的氢负转移到Co金属中心，生成Co−H配合物Int3。Int3中PhCH2NH3+片段通过氢键与吡唑配体络合。在吡唑配体上Nβ原子的协助下，Int3中PhCHNH2+的质子经由过渡态TS2和TS3转移到另一分子底物PhCH2NH2中，形成含有PhCH2NH3+片段的中间体Int6。在上述质子转移过程中，亚胺中间体（PhCHNH）被释放出来。随后，Int6的Co−H和N−H（来自PhCH2NH3+片段）通过七元环过渡态TS4进行H−H偶联，放出第一分子H2并再生Int1。
图4. PhCH2NH2双脱氢转化为腈的催化循环
在第二分子脱氢反应中，Int1中与Co中心配位的苄胺被亚胺取代形成配合物Int1'。Int1'首先经由过渡态TS5将亚胺N−H上的质子转移到吡唑配体的Nβ上，形成Co−N中间体Int7。Int7通过四元环过渡态TS6以“内球式”机理完成亚胺C−H的氢负向Co中心的转移，生成Co−H中间体Int9，并释放出产物苯甲腈。随后，Int9通过氢键与另一分子PhCH2NH2络合形成Int5，Int5依次经历质子转移（TS3）和H-H偶联（TS4）步骤，放出第二分子H2并再生Int1参与下一个循环。
理论计算结果表明第二分子脱氢过程中的氢负转移（TS6）具有最高的总能垒，为33.7 kcal/mol，是该双分子脱氢反应的决速步。值得注意的是，吡唑配体的Nβ原子在催化反应中可以助力质子从亚胺离子向苄胺的转移，有效促进了胺类底物的两分子脱氢过程。
综上所述，本工作首次报道了一种能够实现一级、二级胺底物在无氧化剂和无氢受体条件下脱氢反应的非贵金属钴催化剂，并揭示了反应过程存在重要的金属‒配体协同脱氢效应。机理研究和密度泛函理论计算表明第一步脱氢过程经历“外球式”机制，而第二步脱氢过程则经历“内球式”机制。另外，吡唑配体上Nβ原子具有质子传递功能，促进脱氢过程的进行。
华中科技大学唐从辉研究员与李曼副教授（理论计算部分）为共同通讯作者，华中科技大学博士研究生田海涛和硕士研究生丁彩云为共同第一作者。该研究工作得到了国家自然科学基金（22001086、22371083）、中央高校基本科研业务费（HUST 2020kfyXJJS094）、北京大学天然药物及仿生药物国家重点实验室（K202011）的资助。
论文信息：
Cobalt-Catalyzed Acceptorless Dehydrogenation of Primary Amines to Nitriles
Haitao Tian, Cai-Yun Ding, Rong-Zhen Liao, Man Li,* and Conghui Tang*
J. Am. Chem. Soc. 2024, 146, 10.1021/jacs.4c00493.
论文链接：https://pubs.acs.org/doi/pdf/10.1021/jacs.4c00493
